Cechy wieloczynnikowe
Główna Wady cewy nerwowej Gene mapping Diagnostyka prenatalna Słownik Mapowanie genów Cechy wieloczynnikowe

 

Dziedziczenie wieloczynnikowe

Cecha uwarunkowana wieloczynnikowo to taka, która powstaje w efekcie współoddziaływania wielu czynników genetycznych i niegenetycznych
bulletgenetyczna predyspozycja dziedziczona jest od obojga rodziców
bulletgeny i czynniki środowiskowe, które wpływają na ukształtowanie danej cechy mogą być różne u różnych osób
bulletwiększość różnic fenotypowych pomiędzy ludźmi jest efektem dziedziczenia wieloczynnikowego

Dziedziczenie wielogenowe - tylko czynniki genetyczne

cechy ilościowe - takie, które mogą być zmierzone wzrost, ciężar ciała, stężenie cholesterolu we krwi, ciśnienie tętnicze

Choroby wieloczynnikowe

Część chorób definiowana jest w odniesieniu do cech ilościowych

bulletróżnica pomiędzy normą a patologią jest wtedy arbitralna
bulletmożna wówczas mówić, że choroba jest skrajną manifestacją wieloczynnikowej cechy ilościowej

Inne choroby różnią się od stanu prawidłowego jakościowo( rozszczep wargi z/bez rozszczepu podniebienia, wady cewy nerwowej, wady serca)

Modele dziedziczenia chorób uwarunkowanych wieloczynnikowo

bulletModel progowy - wszystkie osobnicze, genetyczne i niegenetyczne czynniki predysponujące decydują o podatności danej osoby na chorobę
bulletJeśli podatność danej osoby przekroczy pewien próg, wówczas dana osoba będzie chora
bulletInne modele:
bulletmieszany- istnieje jeden główny gen (dziedziczony mendlowsko), działający na tle innych uwarunkowań
bulletoligogenowy - mała liczba współdziałających genów

Heterogenność genetyczna - niektóre przypadki dziedziczone są w sposób mendlowski, inne wieloczynnikowo, jeszcze inne są nie uwarunkowane genetycznie

 

Cukrzyca typu I (młodzieńcza, insulinozależna)

bulletZwiązek z antygenami HLA-DR3 i DR4: 95% osób chorych ma jeden lub oba antygeny
bulletuwaga - 50% populacji ma te antygeny
bulletryzyko wystąpienia choroby u krewnych I stopnia osoby chorej wynosi 10%
bulletbliźnięta jednojajowe zgodne w 50%
bullethipoteza - choroba autoimmunologiczna: geny ściśle sprzężone z powyższymi antygenami HLA kontrolują odpowiedź immunologiczną czyniąc danego osobnika podatnym na czynniki środowiskowe (wirusy)
bulletzidentyfikowano 15 locus chromosomowych bezpośrednio związanych z tym typem cukrzycy (wg OMIM z dn. 12.04.99)

Cukrzyca typu II (dorosłych, insulinoniezależna)

bulletSilne predyspozycje genetyczne, zwłaszcza jeśli uwzględni się MODY

MODY - 13% przypadków cukrzycy typu I

bulletbliźnięta jednojajowe zgodne w blisko 100%
bulletryzyko dla krewnych I st. 5%, narasta z wiekiem
bulletzidentyfikowano inne locus niż związane z MODY
bulletczynniki środowiskowe - bezpośredni związek z otyłością (również cechą uwarunkowaną wieloczynnikowo)

MODY

Maturity onset diabetes mellitus of the young czyli insulino-niezależna cukrzyca młodzieńcza

rodzinna forma tej postaci cukrzycy

wczesne wystąpienie objawów (przed 25 r.ż.)

autosomalny dominujący sposób dziedziczenia

heterogenna, związana z mutacjami w jednym z 3 genów:

gen deaminazy adenozynowej (ADA, 20q12-13.1)

gen glukokinazy (GCK, chr. 7p15-13)

gen wątrobowego czynnika transkrypcyjnego 1 (TCF1, 12q24)

 

Otyłość

Badania epidemiologiczne wskazują, że 30-70% zmienności ciężaru ciała może być związane z czynnikami genetycznymi

Otyłość to choroba, wiążąca się z podwyższonym ryzykiem innych schorzeń (najprościej zdefiniować jako BMI powyżej 85 percentyla (ok. 27,8 dla mężczyzn i 27,3 dla kobiet)
bullet
Klasyfikacja otyłości wg Polskiego Towarzystwa Leczenia
bulletotyłość
bulletotyłość
bulletotyłość
bullet
Jedno z badań podaje, że:
bullet35% zmienności BMI - pojedynczy locus recesywny
bullet42% locus poligenowe
bullet23% nie wyjaśnialne czynnikami genetycznymi
bullet
Liczne czynniki są związane z wystąpieniem otyłości
bulletgenetyczne,
bulletsocjalne,
bullethormonalne,
bulletpsychologiczne,
bulletaktywność fizyczna,
bulletuszkodzenie mózgu)
bulletczynniki genetyczne

Badania bliźniąt i adopcyjne wskazują na znaczny udział czynników genetycznych

Leptyna (LEP) 7q31.3

niskie poziomy leptyny u osób ze znaczną otyłością, spośród których niektóre mają mutacje wpływające na poziom aktywności leptyny (jednak u wielu nie)

niektóre badania wykazały paradoksalnie podwyższone poziomy leptyny u osób otyłych, co wskazywałoby na istnienie oporności komórek tłuszczowych na leptynę

inne czynniki genetyczne:

może być kilka głównych genów odpowiedzialnych z znaczną otyłość

dwa główne nieznane geny w locus 20q13.11-q13.2 i 10p

Miażdżyca

duży udział czynników środowiskowych (dieta, palenie tytoniu)

również duży udział genetycznych - badania nad bliźniętami - współczynnik zgodności wśród bliźniąt jednojajowych 65%

znaczna rola czynników genetycz-nych w miażdżycy przedwczesnej

rola umiarkowanej hiperhomo-cysteinemii, kwasu foliowego polimorfizmu C677T MTHFR

genetycznie uwarunkowane hiperlipidemie:

rodzinna hiperlipidemia (hipercholesterolemia) - mutacje w genie receptora LDL

rodzinna złożona hiperlipidemia wysokie LDL, Chl, TG, podłoże molecularne nie znane

Nadciśnienie

pierwotne i wtórne

pierwotne bez uchwytnej przyczyny

wtórne jest wynikiem innych schorzeń (zapalne choroby nerek, pheochromocytoma, zespół Cushinga, nadczynność tarczycy i inne)

co najmniej 10 genów zaangażowanych w etiologię nadciśnienia

gen dla angiotensynogenu - główny czynnik genetyczny, jego warianty wiążą się z różną predyspozycją do nadciśnienia

angiotensynogen produkowany jest w wątrobie, w osoczu renina trawi go do angiotensyny I, a ta pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę II (ACE) podlega przekształceniu do angiotensyny II powodującej wzrost ciśnienia

Choroba Alzheimera

bulletnajczęstsza przyczyna otępienia
bulletpostacie sporadyczne - najczęstsze i rodzinne - rzadsze
bulletwyróżnia się postacie starcze i przedstarcze (przed 65 r.ż.), przy czym różnią się miedzy sobą tyko wiekiem wystąpienia objawów
bulletpostacie rodzinne choroby dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący
bullet4 geny zaangażowane w etiologię form rodzinnych przedwczesnych:
bulletgen białka prekursorowego amyloidu, APP (chr. 21)
bulletpresenilina -1, PS1 (chr.14)
bulletpresenilina -2, PS2 (chr. 1)
bulletallel E4 genu apolipoproteiny E, APOE 4, sprzyja wystąpieniu choroby - jest czynnikiem ryzyka (chr.19)
bulletinne, nieznane - rodzinne przypadki ch. Alzheimera, nie związane z mutacjami w w/w genach